Funktionsverluste zellulärer DNA-Reparatursysteme führen zu genetischer Instabilität. Angeborene DNA-Reparaturgenvarianten, die zu einer veränderten Genexpression oder Genfunktion führen, könnten deshalb zu einer erhöhten Malignomsuszeptibilität führen. Patienten, die Cyclosporin A erhalten, besitzen ein stark erhöhtes Risiko, maligne Hauttumore in lichtexponierten Hautarealen zu entwickeln. Aus unseren Vorarbeiten stellt sich die Frage, über welche Mechanismen Cyclosporin A zu einer verminderten Expression von Nukleotid-Exzisions-Reparaturgenen und damit zu einer erhöhten Hautkrebssuszeptibilität führt. Es wird dann zu prüfen sein, ob genetische Polymorphismen in den beteiligten Genen mit einem erhöhten Risiko Cyclosporin A-induzierter Tumore einhergehen.
Die zelluläre DNA-Reparaturfähigkeit ist neben anderen Resistenzmechanismen wie Wirkstofftransport oder Medikamentenmetabolismus entscheidend für das Ansprechen aber auch die Nebenwirkungen einer gewählten Tumortherapie. Gerade beim metastasierten kutanen Melanom stellt die Chemoresistenz gegenüber der Standardtherapie mit Dacarbazin oder Temozolomid ein großes Problem dar. Zur zellulären Verteilung, dem Wirkstofftransport und der daraus resultierenden Generierung und Elimination Therapie-induzierter DNA-Schäden ist wenig bekannt.
Zusammenfassend sollen angeborene und umweltbedingte Ursachen einer individuell variablen DNA-Reparatur als Marker für Tumorsuszeptibilität, Therapieresistenz und Therapienebenwirkungen am Beispiel des Melanoms untersucht werden. Expertise anderer Arbeitsgruppen zu Membrantransport, Arzneistoff-Biotransformation und Signaltransduktion wird für das Projekt zum Melanom genutzt. Andererseits wird die Expertise bezüglich DNA-Reparatur für andere Projekte zu Lymphomen, Pankreaskarzinom und anderen Tumoren zur Verfügung gestellt.

Stand der Forschung:
Das kutane Melanom ist die Krebsart mit der höchsten Inzidenzsteigerungsrate¹. DNA-Reparaturgenpolymorphismen können zu verminderter zellulärer Reparaturfähigkeit führen², welche ein unabhängiger Risikofaktor für die Melanomentstehung ist³. Cyclosporineinnahme führt ebenfalls zu einem erhöhten Hautkrebsrisiko⁴ u.a. durch Herabsetzung der DNA-Reparaturfähigkeit und differentiellen Regulation der Xeroderma pigmentosum Gene (eigene Vorarbeiten). Die Regulation der XP Gene ist weitgehend unbekannt. Es wurde bisher lediglich gezeigt, dass die XPC Genexpression über den Transkriptionsfaktor p53 reguliert wird⁵.
Die Standardtherapie des metastasierten Melanoms besteht in der Gabe von Dacarbazin bzw. Temozolomid, die Pro-Drugs des zytotoxisch wirksamen Triazin 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) sind. Die Ansprechraten liegen jedoch lediglich bei ~10%. Die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen sind bisher nur unzureichend geklärt ⁶. Die alkylierende Wirkung von MTIC führt zu Bildung von O6-Methyldeoxoguanin-DNA-Addukten (O⁶-MeG). Die O⁶-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (MGMT) kann die Alkylgruppe aufnehmen und führt so zur direkten Reversion des DNA-Schadens. Gleichzeitig kommt es wegen der falschen Basenpaarung O⁶-MeG:T zur frustranen Aktivierung des Mismatch-Reparatursystems, was zum programmierten Zelltod führt. Eine niedrige Alkyltransferase- und eine hohe Mismatchreparaturaktivität sollten daher zu einer verminderten Chemoresistenz beitragen ⁷. Klinische Studien zeigen jedoch diesbezüglich uneinheitliche Ergebnisse, so dass zusätzlich weitere Resistenzmechanismen eine Rolle spielen müssen ⁸. Zur intrazellulären Verteilung und zum Transport von MTIC ist praktisch nichts bekannt. (39996)

1.     Garbe C et al. (2007): Evidence and interdisciplinary consense-based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Melanoma Res 17, 393-399.

2.     Khan SG et al. (2002): The human XPC DNA repair gene: arrangement, splice site information content and influence of a single nucleotide polymorphism in a splice acceptor site on alternative splicing and function. Nucleic Acids Res 30, 3624-3631.

3.     Wei Q et al. (2003): Repair of UV light-induced DNA damage and risk of cutaneous malignant melanoma. J Natl Cancer Inst 95, 308-315.

4.     Marcil I and Stern RS (2001): Squamos-cell cancer of the skin in patients given PUVA and ciclosporin: nested cohort crossover study. Lancet 358, 1042-1045.

5.     Adimoolam S and Ford JM (2002): p53 and DNA damage-inducible expression of the xeroderma pigmentosum group C gene. Proc Natl Acad Sci USA 99, 12985-12990.

6.     Röckmann H and Schadendorf D (2003): Drug resistance in human melanoma: Mechanisms and therapeutic opportunities. Onkologie 26, 581-587.

7.     Auger N et al. (2006): Genetic alterations associated with acquired temozolomide resistance in SNB-19, a human glioma cell line. Mol Cancer Ther 5, 2182-2192.

8.     Ma S et al. (2002): Immunohistochemical analysis of DNA mismatch repair protein and O6-methylguanine-DNA methyltransferase in
        melanoma metastases in relation to clinical response to DTIC-based chemotherapy. Oncol Rep 9, 1015–1019.

  Weiterführende Literatur