In der Therapie maligner Tumoren spielen immuntherapeutische Ansätze eine wichtige Rolle. Dies zeigt sich im klinischen Einsatz monoklonaler Antikörper und allogener Stammzelltransplantationen, aber auch in präventiven oder therapeutischen Vakzinierungen, die gegenwärtig eingeführt oder in klinischen Studien evaluiert werden. Es gibt Hinweise, dass Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen immuntherapeutischer Verfahren ebenso durch genetische Polymorphismen beeinflusst werden können wie Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen von Pharmakotherapien. Daher soll die Bedeutung von genetischen Polymorphismen für Immuntherapien maligner Tumoren am Beispiel einer experimentellen Immuntherapie mittels Hitzeschockproteinen untersucht werden. Hitzeschockproteine (HSP) können angeborene und adaptive Immunreaktionen stimulieren. Durch HSP70 können sowohl antigenspezifische zytotoxische T Lymphozyten (CTL) als auch antigenunabhängige natürliche Killer (NK)-Zellen aktiviert werden. In diesem Projekt soll die Bedeutung von Polymorphismen in Hitzeschockprotein-Rezeptoren und NK-Rezeptor-Liganden für HSP70-basierte Immuntherapien evaluiert werden.
Die therapeutische Vakzinierung von Tumorpatienten mit Hitzeschockprotein-Peptid-Komplexen, die individualisiert aus dem Tumor des jeweiligen Patienten isoliert werden, befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung. HSP70 bindet als molekulares Chaperon in Tumorzellen auch Peptide, die aus Tumorantigenen abgeleitet sind. HSP70/Peptid-Komplexe repräsentieren also wesentliche Teile des antigenen Repertoires einer Tumorzelle. Die Komplexe werden über Hitzeschockprotein-Rezeptoren in professionelle antigenpräsentierende Zellen eingeschleust. Die antigenen Peptide gelangen dort in den MHC-Klasse-I-Präsentationsweg, so dass tumorspezifische CTL aktiviert werden können. HSP70 kann auch antigenunabhängig NK-Zellen und andere Zellen des angeborenen Immunsystems stimulieren. Wenn es an der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert wird, kann es zusätzlich als Zielstruktur der aktivierten NK-Zellen wirken. Der adoptive Transfer HSP70-aktivierter NK-Zellen hat sich im Tiermodell als effektiv erwiesen und wurde bereits in einer klinischen Phase-I-Studie erfolgreich getestet.
Eine Variabilität der Reaktion des Immunsystems auf Hitzeschockproteine könnte aufgrund der Zahl der Hitzeschockprotein-Rezeptoren auf Zellen des natürlichen Immunsystems, der Rezeptorbindungsstärke, zellspezifischer Unterschiede der Rezeptorverteilung, Rezeptorinternalisierung und Rezeptorinduzierbarkeit oder der Auslösung nachfolgender Signalwege auftreten. Wir haben Polymorphismen gefunden, die die Expression von CD91 und die Bindung von HSP70 an LOX-1 beeinflussen. Die Bedeutung dieser Polymorphismen für die immunologische Tumortherapie soll weiter aufgeklärt werden.
Wir konnten zeigen, dass HSP70-stimulierte NK-Zellen auch solche Tumoren lysieren, die Liganden des aktivierenden NK-Rezeptors NKG2D aber kein HSP70 an der Zelloberfläche exprimieren. Zu den relevanten Liganden gehören MICA und MICB. Dies sind zwei MHC-Klasse-I-ähnliche Gene, deren Expression durch bestimmte Formen zellulären Stresses induziert wird. Polymorphe Varianten der MIC-Moleküle unterscheiden sich in vitro in der Affinität zum Rezeptor NKG2D. Es soll untersucht werden, ob die Lyse von Tumorzelllinien durch HSP70-stimulierte NK-Zellen in der Zellkultur und im SCID/beige-Mausmodell von der Präsenz bestimmter Varianten der MICA- und MICB-Gene abhängt, die Liganden des NK-Rezeptors NKG2D kodieren.
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  Weiterführende Literatur