Doxorubizin ist ein effizientes Chemotherapeutikum das häufig bei Krebstherapien eingesetzt wird. Nichtsdestotrotz ist die anti-tumorale Antwort auf Doxorubizin individuell sehr variable. Die Identifizierung derjenigen Faktoren, die das Ansprechen auf Doxorubizin beeinflussen, könnte zur Verbesserung von Krebstherapien beitragen.

Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass das Ansprechen auf eine Krebstherapie mit Doxorubizin vom genetischen „Make-up“ des Individuums abhängt. Dies wird deutlich, wenn man das Ansprechen auf Doxorubizin zwischen zwei genetisch unterschiedlichen Mausstämmen vergleicht, welche Tumoren tragen, die durch ein und dieselbe Mutation hervorgerufen wurden. Die Tumorantwort variiert jedoch auch innerhalb eines spezifischen genetischen Hintergrunds. Dies bedeutet, dass zusätzlich tumor-spezifische Faktoren beim Ansprechen eines Tumors auf Doxorubizin eine Rolle spielen müssen. Um diese „Wirts- „ bzw „Tumor-„ spezifischen Gene zu identifizieren, werden wir Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Mikroarrays durchführen und die Genexpression der Tumoren untereinander vergleichen. Diejenigen Gene, die differentiell in den Tumoren exprimiert werden, könnten eine wichtige Rolle bei der individuellen Antwort gegenüber Doxorubizn spielen. Die Bedeutung dieser Gene beim Ansprechen auf Doxorubizin wird zunächst durch Modulation ihrer Expression (zB durch Überexpression, Knock-down oder pharmakologische Modulation) in der Fibrosarkomzelllinie HT1080 überprüft. Dann wird man die Bedeutung in geeigneten murinen Tumormodellen analysieren.

In parallel werden wir versuchen, Tumoren gegenüber Doxorubizin zu sensitivieren. Hierzu wollen wir die Expression von verschiedenen Kandidatengenen im Tumor modulieren. Ein geeignetes Kandidatengen ist TOP2A, da dieses Protein und sein Expressionslevel bei der Doxorubizin-vermittelten Apoptose eine zentrale Rolle spielt. Wir wollen daher nach Medikamenten suchen, die das Expressionslevel von TOP2A, und damit auch die Antwort auf Doxorubizin im Tumor steigern. Hierzu werden wir ebenfalls HT1080 Zellen benutzen. Falls wir tatsächlich entsprechende Medikamente identifizieren, wollen wir ihren Effekt im Patched Mausmodell für Rhabdomyosarkome überprüfen. Tumortragende Mäuse werden dann mit dem TOP2A „Inducer“ und mit Doxorubizin behandelt. Dann werden das Tumorvolumen, das TOP2A Expressionslevel, und die Apoptose bestimmt.

Andere Kandidatengene, die neben TOP2A in die Antwort eines Tumors auf Doxorubizin involviert sein könnten, sind Doxorubicin Transporter. Die Expressionsmodulation dieser Gene und die Auswirkung auf das Ansprechen des Tumors auf Doxorubizin wird wie oben beschrieben überprüft (nämlich durch Überexpression, Knock-down oder pharmakologische Modulation).

 

  Weiterführende Literatur